nature.com غا كىرگىنىڭىزگە رەھمەت. سىز ئىشلىتىۋاتقان تور كۆرگۈچنىڭ نەشرىدە CSS قوللاش دائىرىسى چەكلىك. ئەڭ ياخشى تەجرىبە ئۈچۈن، تور كۆرگۈچنىڭ ئەڭ يېڭى نەشرىنى ئىشلىتىشىڭىزنى (ياكى Internet Explorer دا ماسلىشىشچانلىق ھالىتىنى ئېتىۋېتىشىڭىزنى) تەۋسىيە قىلىمىز. بۇنىڭدىن باشقا، داۋاملىق قوللاشنى كاپالەتلەندۈرۈش ئۈچۈن، بۇ تور بېكەتتە ئۇسلۇبلار ياكى JavaScript بولمايدۇ.
3-(ئانتراسېن-9-يىل)-2-سىيانوئاكرىلوئىل خىلورىد 4 سىنتېزلىنىپ، ھەر خىل ئازوت نۇكلېئوفىللىرى بىلەن بولغان رېئاكسىيە ئارقىلىق ھەر خىل يۇقىرى ئاكتىپلىق ھېتېروسىكلىك بىرىكمىلەرنى سىنتېزلاش ئۈچۈن ئىشلىتىلدى. ھەر بىر سىنتېزلانغان ھېتېروسىكلىك بىرىكمىنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكتروسكوپ ۋە ئېلېمېنت ئانالىزى ئارقىلىق تولۇق خاراكتېرلەندى. ئون ئۈچ يېڭى ھېتېروسىكلىك بىرىكمىنىڭ ئونى كۆپ دورىغا چىداملىق باكتېرىيە (MRSA) غا قارشى ئىلھاملاندۇرۇش ئۈنۈمىنى كۆرسەتتى. بۇلارنىڭ ئىچىدە، 6، 7، 10، 13b ۋە 14 بىرىكمىلىرى ئەڭ يۇقىرى باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئاكتىپلىقىنى كۆرسەتتى، چەكلەش رايونلىرى 4 سانتىمېتىرغا يېقىنلاشتى. قانداقلا بولمىسۇن، مولېكۇلا تۇتاشتۇرۇش تەتقىقاتى بۇ بىرىكمىلەرنىڭ پېنىتسىللىن باغلىنىش ئاقسىلى 2a (PBP2a) بىلەن باغلىنىشچانلىقىنىڭ ئوخشىمايدىغانلىقىنى، بۇ MRSA غا قارشى تۇرۇشنىڭ ئاساسلىق نىشانى ئىكەنلىكىنى كۆرسەتتى. 7، 10 ۋە 14 قاتارلىق بەزى بىرىكمىلەر بىرلىكتە كرىستاللانغان كىنازولىنون بىرىكمىسىگە سېلىشتۇرغاندا، PBP2a نىڭ ئاكتىپ ئورنىدا يۇقىرى باغلىنىشچانلىقى ۋە ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىش مۇقىملىقىنى كۆرسەتتى. بۇنىڭغا سېلىشتۇرغاندا، 6- ۋە 13b بىرىكمىلىرىنىڭ تۇتاشتۇرۇش نومۇرى تۆۋەن بولسىمۇ، يەنىلا كۆرۈنەرلىك باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئاكتىپلىقى نامايان بولدى، 6- بىرىكمىنىڭ MIC قىممىتى ئەڭ تۆۋەن (9.7 μg/100 μL) ۋە MBC قىممىتى (78.125 μg/100 μL) بولدى. تۇتاشتۇرۇش ئانالىزى ھىدروگېن باغلىنىشى ۋە π-قاتلاش قاتارلىق مۇھىم ئۆز-ئارا تەسىرلەرنى، بولۇپمۇ PBP2a نىڭ كىرىستال قۇرۇلمىسىدىكى بىرلىكتە كىرىستاللاشقان لىگاند بىلەن ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىدىغان Lys 273، Lys 316 ۋە Arg 298 قاتارلىق قالدۇقلار بىلەن بولغان ئۆز-ئارا تەسىرنى ئاشكارىلىدى. بۇ قالدۇقلار PBP2a نىڭ ئېنزىملىق پائالىيىتى ئۈچۈن مۇھىم. بۇ نەتىجىلەر سىنتېزلانغان بىرىكمىلەرنىڭ ئۈمىدۋار MRSA غا قارشى دورىلار بولۇشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ، بۇ ئۈنۈملۈك داۋالاش كاندىداتلىرىنى ئېنىقلاش ئۈچۈن مولېكۇلا تۇتاشتۇرۇشنى بىئولوگىيىلىك سىناق بىلەن بىرلەشتۈرۈشنىڭ مۇھىملىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.
بۇ ئەسىرنىڭ دەسلەپكى بىر قانچە يىلىدا، تەتقىقات خىزمەتلىرى ئاساسلىقى ئاسان قولغا كېلىدىغان باشلانغۇچ ماتېرىياللارنى ئىشلىتىپ، مىكروبقا قارشى تۇرۇش رولىغا ئىگە بىر قانچە يېڭىچە ھېتېروسىكلىك سىستېمىلارنى بىرىكتۈرۈش ئۈچۈن يېڭى، ئاددىي تەرتىپلەر ۋە ئۇسۇللارنى تەرەققىي قىلدۇرۇشقا مەركەزلەشكەن.
ئاكرىلونىترىل بۆلەكلىرى يۇقىرى رېئاكتىپلىق بىرىكمىلەر بولغاچقا، نۇرغۇن ئالاھىدە ھېتېروسىكلىك سىستېمىلارنىڭ سىنتېزى ئۈچۈن مۇھىم باشلانغۇچ ماتېرىيال دەپ قارىلىدۇ. ئۇنىڭدىن باشقا، 2-سىيانوئاكرىلوئىل خىلورىد ھاسىلاتلىرى يېقىنقى يىللاردىن بۇيان فارماكولوگىيىلىك قوللىنىش ساھەسىدە مۇھىم ئەھمىيەتكە ئىگە مەھسۇلاتلارنى تەرەققىي قىلدۇرۇش ۋە سىنتېزلاش ئۈچۈن كەڭ قوللىنىلىپ كەلدى، مەسىلەن، دورا ئارىلىق مەھسۇلاتلىرى1،2،3، HIV غا قارشى تۇرۇش، ۋىرۇسقا قارشى تۇرۇش، راكقا قارشى تۇرۇش، باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش، دېپرېسسىيەگە قارشى تۇرۇش ۋە ئوكسىدلىنىشقا قارشى تۇرۇش دورىلىرىنىڭ ئالدىنقى مەھسۇلاتلىرى4،5،6،7،8،9،10. يېقىندا، ئانتراسېن ۋە ئۇنىڭ ھاسىلاتلىرىنىڭ بىئولوگىيىلىك ئۈنۈمى، جۈملىدىن ئۇلارنىڭ ئانتىبىئوتىك، راكقا قارشى تۇرۇش11،12، باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش13،14،15 ۋە ھاشارات ئۆلتۈرۈش خۇسۇسىيىتى16،17 كۆپچىلىكنىڭ دىققىتىنى تارتتى18،19،20،21. ئاكرىلونىترىل ۋە ئانتراسېن بۆلەكلىرىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان مىكروبقا قارشى تۇرۇش بىرىكمىلىرى 1- ۋە 2-رەسىملەردە كۆرسىتىلدى.
دۇنيا سەھىيە تەشكىلاتى (WHO) نىڭ (2021) سانلىق مەلۇماتلىرىغا ئاساسلانغاندا، مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش (AMR) دۇنيا مىقياسىدا ساغلاملىق ۋە تەرەققىياتقا تەھدىت سالىدۇ22،23،24،25. بىمارلارنى داۋالىغىلى بولمايدۇ، بۇنىڭ نەتىجىسىدە دوختۇرخانىدا يېتىش ۋاقتى ئۇزارتىلىدۇ ۋە قىممەترەك دورىلارغا ئېھتىياجلىق بولىدۇ، شۇنداقلا ئۆلۈم ۋە مېيىپلىك نىسبىتى ئاشىدۇ. ئۈنۈملۈك مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش دورىلىرىنىڭ كەمچىل بولۇشى كۆپىنچە ھەر خىل يۇقۇملىنىشلارنى داۋالاشتا، بولۇپمۇ خىمىيەلىك داۋالاش ۋە چوڭ ئوپېراتسىيەلەردە، مەغلۇبىيەتكە ئۇچرايدۇ.
دۇنيا سەھىيە تەشكىلاتىنىڭ 2024-يىلدىكى دوكلاتىغا ئاساسلانغاندا، مېتىسىللىنغا چىداملىق Staphylococcus aureus (MRSA) ۋە E. coli ئالدىنقى قاتاردىكى پاتوگېنلار تىزىملىكىگە كىرگۈزۈلگەن. بۇ ئىككى باكتېرىيە نۇرغۇن ئانتىبىئوتىكلارغا چىداملىق، شۇڭا ئۇلار داۋالاش ۋە كونترول قىلىش تەس بولغان يۇقۇملىنىشلارنى ئىپادىلەيدۇ، شۇڭا بۇ مەسىلىنى ھەل قىلىش ئۈچۈن يېڭى ۋە ئۈنۈملۈك مىكروبقا قارشى تۇرۇش بىرىكمىلىرىنى تەرەققىي قىلدۇرۇشقا جىددىي ئېھتىياج بار. ئانتراسېن ۋە ئۇنىڭ ھاسىلاتلىرى گرام مۇسبەت ۋە گرام مەنپىي باكتېرىيەلەرگە تەسىر كۆرسىتەلەيدىغان داڭلىق مىكروبقا قارشى تۇرۇش دورىلىرى. بۇ تەتقىقاتنىڭ مەقسىتى ساغلاملىققا خەتەرلىك بولغان بۇ پاتوگېنلارغا قارشى تۇرالايدىغان يېڭى ھاسىلاتنى بىرىكتۈرۈشتىن ئىبارەت.
دۇنيا سەھىيە تەشكىلاتى (WHO) نۇرغۇن باكتېرىيە پاتوگېنلىرىنىڭ كۆپ خىل ئانتىبىئوتىكلارغا چىداملىق ئىكەنلىكىنى، بۇنىڭ ئىچىدە مېتىسىللىنغا چىداملىق ئالتۇن رەڭلىك ستافىلوكوكك (MRSA) نىڭ جەمئىيەت ۋە سەھىيە ئورۇنلىرىدا كۆپ ئۇچرايدىغان يۇقۇملىنىش سەۋەبى ئىكەنلىكىنى دوكلات قىلدى. MRSA يۇقۇملانغان بىمارلارنىڭ ئۆلۈش نىسبىتى دورىغا سەزگۈر يۇقۇملانغانلارغا قارىغاندا %64 يۇقىرى ئىكەنلىكى خەۋەر قىلىندى. بۇنىڭدىن باشقا، E. coli دۇنياۋى خەتەرنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ، چۈنكى كارباپېنېمغا چىداملىق ئېنتېروباكتېرىيە (يەنى E. coli) غا قارشى ئەڭ ئاخىرقى مۇداپىئە سېپى كولىستىن، ئەمما يېقىندا بىر قانچە دۆلەتتە كولىستىنغا چىداملىق باكتېرىيەلەر خەۋەر قىلىندى. 22، 23، 24، 25
شۇڭلاشقا، دۇنيا سەھىيە تەشكىلاتىنىڭ مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش كۈچى توغرىسىدىكى دۇنياۋى ھەرىكەت پىلانىغا ئاساسلانغاندا، يېڭى مىكروبلارغا قارشى دورىلارنى بايقاش ۋە سىنتېز قىلىشقا جىددىي ئېھتىياج بار. ئانتراسېن ۋە ئاكرىلونىترىلنىڭ باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش كۈچى27، زەمبۇرۇغقا قارشى تۇرۇش كۈچى28، راكقا قارشى تۇرۇش كۈچى29 ۋە ئوكسىدلىنىشقا قارشى تۇرۇش كۈچى30 سۈپىتىدە زور پوتېنسىيالى بارلىقى نۇرغۇن ئېلان قىلىنغان ماقالىلەردە تەكىتلەنگەن. بۇ جەھەتتىن ئېيتقاندا، بۇ ھاسىلاتلارنىڭ مېتىسىللىنغا چىداملىق ئالتۇن رەڭلىك ستافىلوكوكك (MRSA) غا قارشى ئىشلىتىشكە بولىدىغان ياخشى كاندىداتلار ئىكەنلىكىنى ئېيتىشقا بولىدۇ.
ئىلگىرىكى ئەدەبىيات باھالىرى بىزنى بۇ سىنىپلاردىكى يېڭى ھاسىلاتلارنى سىنتېز قىلىشقا ئۈندىدى. شۇڭا، بۇ تەتقىقات ئانتراسېن ۋە ئاكرىلونىترىل بۆلەكلىرىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان يېڭى ھېتېروسىكلىك سىستېمىلارنى تەرەققىي قىلدۇرۇش، ئۇلارنىڭ مىكروبلارغا قارشى ۋە باكتېرىيەگە قارشى ئۈنۈمىنى باھالاش ۋە مولېكۇلا ئارقىلىق پېنىتسىللىن بىلەن باغلىنىدىغان ئاقسىل 2a (PBP2a) بىلەن بولغان باغلىنىش ئىقتىدارىنى تەكشۈرۈشنى مەقسەت قىلدى. ئىلگىرىكى تەتقىقاتلارغا ئاساسلىنىپ، بۇ تەتقىقات كۈچلۈك PBP2a نى چەكلەش پائالىيىتىگە ئىگە بولغان مېتىسىللىنغا قارشى Staphylococcus aureus (MRSA) نىڭ ئىستىقباللىق دورىلىرىنى ئېنىقلاش ئۈچۈن ھېتېروسىكلىك سىستېمىلارنىڭ سىنتېزى، بىئولوگىيىلىك باھالىشى ۋە ھېسابلاش ئانالىزىنى داۋاملاشتۇردى31،32،33،34،35،36،37،38،39،40،41،42،43،44،45،46،47،48،49.
بىزنىڭ نۆۋەتتىكى تەتقىقاتىمىز ئانتراسېن ۋە ئاكرىلونىترىل بۆلەكلىرىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان يېڭى ھېتېروسىكلىك بىرىكمىلەرنىڭ سىنتېزى ۋە مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش ئىقتىدارىنى باھالاشقا مەركەزلەشكەن. 3-(ئانتراسېن-9-يىل)-2-سىيانوئاكرىلوئىل خىلورىد 4 تەييارلىنىپ، يېڭى ھېتېروسىكلىك سىستېمىلارنى قۇرۇش ئۈچۈن قۇرۇلۇش ماتېرىيالى سۈپىتىدە ئىشلىتىلدى.
4-بىرىكمىنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكتر سانلىق مەلۇماتلىرى ئارقىلىق بېكىتىلدى. 1H-NMR سپېكتىرى 9.26 ppm دە CH= نىڭ بارلىقىنى، IR سپېكتىرى 1737 cm−1 دە كاربونىل گۇرۇپپىسى ۋە 2224 cm−1 دە سىيانو گۇرۇپپىسىنىڭ بارلىقىنى كۆرسەتتى، ھەمدە 13CNMR سپېكتىرىمۇ تەكلىپ قىلىنغان قۇرۇلمىنى جەزملەشتۈردى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
3-(ئانتراسېن-9-يىل)-2-سىيانوئاكرىلوئىل خىلورىد 4 نىڭ سىنتېزى 250، 41، 42، 53 ئاروماتىك گۇرۇپپىلارنى ئېتانول ناترىي گىدروكسىد ئېرىتمىسى (10%) بىلەن گىدرولىزلاپ، 354، 45، 56 كىسلاتالىرىنى ھاسىل قىلىش ئارقىلىق ئەمەلگە ئاشۇرۇلدى، ئاندىن بۇ كىسلاتالار سۇ مۇنچىسىدا تىئونىل خىلورىد بىلەن بىر تەرەپ قىلىنىپ، يۇقىرى مەھسۇلات مىقدارى (88.5%) بولغان ئاكرىلوئىل خىلورىد ھاسىلاتى 4 ھاسىل قىلىندى، رەسىم 3 دا كۆرسىتىلگەندەك.
كۈتۈلگەن باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىگە ئىگە يېڭى ھېتېروسىكلىك بىرىكمىلەرنى يارىتىش ئۈچۈن، ئاتسىل خىلورىد 4 نىڭ ھەر خىل دىنۇكلېئوفىللار بىلەن رېئاكسىيەسى ئېلىپ بېرىلدى.
كىسلاتا خىلورىد 4 گە 0° تېمپېراتۇرىدا بىر سائەت گىدرازىن گىدرات بېرىلدى. ئەپسۇسكى، پىرازولون 5 ئېرىشەلمىدى. بۇ مەھسۇلات ئاكرىلامىد ھاسىلاتى بولۇپ، ئۇنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكتر سانلىق مەلۇماتلىرى بىلەن دەلىللەندى. ئۇنىڭ IR سپېكتىرى 1720 cm−1 دە C=O، 2228 cm−1 دە C≡N ۋە 3424 cm−1 دە NH نىڭ يۇتۇش بەلبېغىنى كۆرسەتتى. 1H-NMR سپېكتىرى 9.3 ppm دە ئولېفىن پروتونلىرى ۋە NH پروتونلىرىنىڭ ئالماشتۇرۇش يەككە سىگنالىنى كۆرسەتتى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
ئىككى مول كىسلاتا خلورىد 4 بىر مول فېنىلھىدرازىن بىلەن رېئاكسىيە قىلىنىپ، ياخشى مەھسۇلات مىقدارى (77%) بولغان N-فېنىلاكرىلوئىلھىدرازىن ھاسىلاتى 7 ھاسىل قىلىندى (5-رەسىم). 7 نىڭ قۇرۇلمىسى ئىنفىرا قىزىل نۇر سپېكتروسكوپىيە سانلىق مەلۇماتلىرى ئارقىلىق دەلىللەندى، بۇ سانلىق مەلۇماتلاردا 1691 ۋە 1671 cm−1 دە ئىككى C=O گۇرۇپپىسىنىڭ يۇتۇلۇشى، 2222 cm−1 دە CN گۇرۇپپىسىنىڭ يۇتۇلۇشى ۋە 3245 cm−1 دە NH گۇرۇپپىسىنىڭ يۇتۇلۇشى كۆرسىتىلدى، ئۇنىڭ 1H-NMR سپېكتىرىدا 9.15 ۋە 8.81 ppm دە CH گۇرۇپپىسى ۋە 10.88 ppm دە NH پروتون كۆرسىتىلدى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
بۇ تەتقىقاتتا، ئاتسىل خىلورىد 4 نىڭ 1،3-دىنۇكلېئوفىللار بىلەن بولغان رېئاكسىيەسى تەكشۈرۈلدى. ئاتسىل خىلورىد 4 نى 1،4-دىئوكساندا 2-ئامىنوپىرىدىن بىلەن TEA ئاساس قىلىپ ئۆي تېمپېراتۇرىسىدا بىر تەرەپ قىلىش ئارقىلىق، قۇرۇلمىسى سپېكتر سانلىق مەلۇماتلىرى ئارقىلىق ئېنىقلانغان ئاكرىلامىد ھاسىلاتى 8 نى ھاسىل قىلدى (5-رەسىم). IR سپېكترىدا 2222 cm−1 دە سىيانونىڭ سوزۇلۇش بەلبېغى، 3148 cm−1 دە NH ۋە 1665 cm−1 دە كاربونىلنىڭ يۇتۇش بەلبېغى كۆرسىتىلدى؛ 1H NMR سپېكترى 9.14 ppm دە ئولېفىن پروتونلىرىنىڭ بارلىقىنى جەزملەشتۈردى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
4-بىرىكمە تىئومورېئا بىلەن رېئاكسىيە قىلىپ پىرىمىدىنتىئون 9 نى ھاسىل قىلىدۇ؛ 4-بىرىكمە تىئوسېمىكاربازىد بىلەن رېئاكسىيە قىلىپ تىئوپىرازول ھاسىلاتى 10 نى ھاسىل قىلىدۇ (5-رەسىم). 9- ۋە 10-بىرىكمىلەرنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكترال ۋە ئېلېمېنت ئانالىزى ئارقىلىق دەلىللەندى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
تېترازىن-3-تىئول 11 4-بىرىكمىنىڭ تىئوكاربازىد بىلەن 1،4-دىنۇكلېئوفىل سۈپىتىدە رېئاكسىيەسى ئارقىلىق تەييارلانغان (5-رەسىم)، ۋە ئۇنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكتروسكوپىيە ۋە ئېلېمېنت ئانالىزى ئارقىلىق دەلىللەنگەن. ئىنفىرا قىزىل نۇر سپېكتىرىدا، C=N باغلىنىشى 1619 cm−1 دە پەيدا بولغان. شۇنىڭ بىلەن بىر ۋاقىتتا، ئۇنىڭ 1H-NMR سپېكتىرى 7.78–8.66 ppm دە ئاروماتىك پروتونلارنىڭ ۋە 3.31 ppm دە SH پروتونلىرىنىڭ كۆپ تاختا سىگنالىنى ساقلاپ قالغان (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
ئاكرىلوئىل خىلورىد 4 1،2-دىئامىنوبېنزېن، 2-ئامىنوتىئوفېنول، ئانترانىل كىسلاتاسى، 1،2-دىئامىنوئېتان ۋە ئېتانولامىندا 1،4-دىنۇكلېئوفىل سۈپىتىدە رېئاكسىيە قىلىپ، يېڭى ھېتېروسىكلىك سىستېمىلارنى ھاسىل قىلىدۇ (13–16).
بۇ يېڭى بىرىكتۈرۈلگەن بىرىكمىلەرنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكتر ۋە ئېلېمېنت ئانالىزى ئارقىلىق جەزملەشتۈرۈلدى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ). 2-گىدروكسىفېنىلاكرىلامىد ھاسىلاتى 17 2-ئامىنوفېنول بىلەن دىنۇكلېئوفىل سۈپىتىدە رېئاكسىيە قىلىش ئارقىلىق قولغا كەلتۈرۈلدى (6-رەسىم)، ئۇنىڭ قۇرۇلمىسى سپېكتر ۋە ئېلېمېنت ئانالىزى ئارقىلىق جەزملەشتۈرۈلدى. 17-بىرىكمىنىڭ ئىنفىرا قىزىل نۇر سپېكتىرى C=O ۋە C≡N سىگناللىرىنىڭ ئايرىم-ئايرىم ھالدا 1681 ۋە 2226 cm−1 دە پەيدا بولغانلىقىنى كۆرسەتتى. بۇ ئارىلىقتا، ئۇنىڭ 1H-NMR سپېكتىرى ئولېفىن پروتونىنىڭ يەككە سىگنالىنى 9.19 ppm دە ساقلاپ قالدى، OH پروتون بولسا 9.82 ppm دە پەيدا بولدى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ).
كىسلاتا خىلورىد 4 نىڭ دىئوكساندا ئېرىتكۈچى سۈپىتىدە ۋە TEA نىڭ كاتالىزاتور سۈپىتىدە بىر نۇكلېئوفىل (مەسىلەن، ئېتىلامىن، 4-تولۇئىدىن ۋە 4-مېتوكسىئانىلىن) بىلەن ئۆي تېمپېراتۇرىسىدا رېئاكسىيەسى نەتىجىسىدە يېشىل رەڭلىك كرىستال ئاكرىلامىد ھاسىلاتلىرى 18، 19a ۋە 19b ھاسىل بولدى. 18، 19a ۋە 19b بىرىكمىلىرىنىڭ ئېلېمېنت ۋە سپېكتر سانلىق مەلۇماتلىرى بۇ ھاسىلاتلارنىڭ قۇرۇلمىسىنى جەزملەشتۈردى (تەجرىبە بۆلۈمىگە قاراڭ) (7-رەسىم).
ھەر خىل سۈنئىي بىرىكمىلەرنىڭ مىكروبقا قارشى تۇرۇش ئاكتىپلىقىنى تەكشۈرگەندىن كېيىن، 1-جەدۋەل ۋە 8-رەسىمدە كۆرسىتىلگەندەك ئوخشىمىغان نەتىجىلەر قولغا كەلتۈرۈلدى (رەسىم ھۆججىتىگە قاراڭ). سىناق قىلىنغان بارلىق بىرىكمىلەر گرام مۇسبەت باكتېرىيە MRSA غا قارشى تۇرۇش دەرىجىسىنىڭ ئوخشىماسلىقىنى كۆرسەتتى، گرام مەنپىي باكتېرىيە Escherichia coli بولسا بارلىق بىرىكمىلەرگە تولۇق قارشىلىق كۆرسەتتى. سىناق قىلىنغان بىرىكمىلەرنى MRSA غا قارشى تۇرۇش رايونىنىڭ دىئامېتىرىغا ئاساسەن ئۈچ تۈرگە بۆلۈشكە بولىدۇ. بىرىنچى تۈر ئەڭ ئاكتىپ بولۇپ، بەش بىرىكمىدىن تەركىب تاپقان (6، 7، 10، 13b ۋە 14). بۇ بىرىكمىلەرنىڭ چەكلەش رايونىنىڭ دىئامېتىرى 4 سانتىمېتىرغا يېقىن ئىدى؛ بۇ تۈردىكى ئەڭ ئاكتىپ بىرىكمىلەر 6 ۋە 13b بىرىكمىلىرى ئىدى. ئىككىنچى تۈر ئوتتۇراھال ئاكتىپ بولۇپ، يەنە بەش بىرىكمىدىن تەركىب تاپقان (11، 13a، 15، 18 ۋە 19a). بۇ بىرىكمىلەرنىڭ چەكلەش رايونى 3.3 دىن 3.65 سانتىمېتىرغىچە بولۇپ، 11-بىرىكمە ئەڭ چوڭ چەكلەش رايونىنى 3.65 ± 0.1 سانتىمېتىر قىلىپ كۆرسەتتى. يەنە بىر تەرەپتىن، ئەڭ ئاخىرقى گۇرۇپپىدا ئۈچ خىل بىرىكمە (8، 17 ۋە 19b) بار بولۇپ، ئۇلارنىڭ مىكروبقا قارشى تۇرۇش ئىقتىدارى ئەڭ تۆۋەن (3 سانتىمېتىردىن تۆۋەن). 9-رەسىمدە ھەر خىل چەكلەش رايونلىرىنىڭ تارقىلىشى كۆرسىتىلگەن.
سىناق قىلىنغان بىرىكمىلەرنىڭ مىكروبقا قارشى تۇرۇش ئاكتىپلىقىنى تېخىمۇ چوڭقۇر تەكشۈرۈش ھەر بىر بىرىكمىنىڭ MIC ۋە MBC نى بېكىتىشنى ئۆز ئىچىگە ئالدى. نەتىجىلەر ئازراق پەرقلەنگەن (2-، 3-جەدۋەللەر ۋە 10-رەسىمدە كۆرسىتىلگەندەك (رەسىم ھۆججىتىگە قاراڭ))، 7-، 11-، 13a ۋە 15-بىرىكمىلەر ئەڭ ياخشى بىرىكمىلەر دەپ قايتا تۈرگە ئايرىلغان. ئۇلارنىڭ MIC ۋە MBC قىممىتى ئوخشاش ئەڭ تۆۋەن (39.06 μg/100 μL). 7- ۋە 8-بىرىكمىلەرنىڭ MIC قىممىتى تۆۋەن (9.7 μg/100 μL) بولسىمۇ، ئۇلارنىڭ MBC قىممىتى يۇقىرى (78.125 μg/100 μL). شۇڭلاشقا، ئۇلار ئىلگىرى تىلغا ئېلىنغان بىرىكمىلەرگە قارىغاندا ئاجىز دەپ قارالدى. قانداقلا بولمىسۇن، بۇ ئالتە بىرىكمە سىناق قىلىنغانلارنىڭ ئىچىدە ئەڭ ئۈنۈملۈك بولدى، چۈنكى ئۇلارنىڭ MBC قىممىتى 100 μg/100 μL دىن تۆۋەن ئىدى.
بىرىكمىلەر (10، 14، 18 ۋە 19b) باشقا سىناق قىلىنغان بىرىكمىلەرگە سېلىشتۇرغاندا ئاكتىپلىقى تۆۋەن بولدى، چۈنكى ئۇلارنىڭ MBC قىممىتى 156 دىن 312 μg/100 μL غىچە بولدى. يەنە بىر تەرەپتىن، بىرىكمىلەر (8، 17 ۋە 19a) ئەڭ يۇقىرى MBC قىممىتىگە ئىگە بولغاچقا (ئايرىم-ئايرىم ھالدا 625، 625 ۋە 1250 μg/100 μL) ئەڭ ئۈمىدۋار ئەمەس ئىدى.
ئاخىرىدا، 3-جەدۋەلدە كۆرسىتىلگەن چىدامچانلىق دەرىجىسىگە ئاساسەن، سىناق قىلىنغان بىرىكمىلەرنى تەسىر قىلىش ئۇسۇلىغا ئاساسەن ئىككى تۈرگە بۆلۈشكە بولىدۇ: باكتېرىيە ئۆلتۈرۈش ئۈنۈمىگە ئىگە بىرىكمىلەر (7، 8، 10، 11، 13a، 15، 18، 19b) ۋە باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىگە ئىگە بىرىكمىلەر (6، 13b، 14، 17، 19a). بۇلارنىڭ ئىچىدە، 7، 11، 13a ۋە 15-بىرىكمىلەر ئەڭ ياخشىسى بولۇپ، ئۇلار ئىنتايىن تۆۋەن قويۇقلۇقتا (39.06 μg/100 μL) ئۆلتۈرۈش ئۈنۈمىنى كۆرسىتىدۇ.
سىناق قىلىنغان ئون ئۈچ بىرىكمىنىڭ ئونىنىڭ ئانتىبىئوتىكقا چىداملىق مېتىسىللىنغا چىداملىق ئالتۇن رەڭلىك ستافىلوكوك (MRSA) غا قارشى تۇرۇش ئىقتىدارى بارلىقى كۆرسىتىلدى. شۇڭا، ئانتىبىئوتىكقا چىداملىق پاتوگېنلار (بولۇپمۇ پاتوگېن گرام مۇسبەت ۋە گرام مەنپىي باكتېرىيەلەرنى ئۆز ئىچىگە ئالغان يەرلىك ئايرىم ماددىلار) ۋە پاتوگېن خېمىرلار بىلەن تېخىمۇ چوڭقۇر تەكشۈرۈش، شۇنداقلا ھەر بىر بىرىكمىنىڭ بىخەتەرلىكىنى باھالاش ئۈچۈن ئۇنىڭ ھۈجەيرە زەھەرلىكلىكىنى تەكشۈرۈش تەۋسىيە قىلىنىدۇ.
مولېكۇلا تۇتاشتۇرۇش تەتقىقاتى مېتىسىللىنغا چىداملىق Staphylococcus aureus (MRSA) دىكى پېنىتسىللىن باغلىنىشلىق ئاقسىل 2a (PBP2a) نىڭ چەكلىگۈچىسى بولۇش ئىقتىدارىنى باھالاش ئۈچۈن ئېلىپ بېرىلدى. PBP2a باكتېرىيە ھۈجەيرە تېمى بىئوسىنتېزىغا قاتنىشىدىغان ئاچقۇچلۇق ئېنزىم بولۇپ، بۇ ئېنزىمنىڭ چەكلىنىشى ھۈجەيرە تېمىنىڭ شەكىللىنىشىگە توسقۇنلۇق قىلىپ، ئاخىرىدا باكتېرىيە پارچىلىنىشى ۋە ھۈجەيرە ئۆلۈمىگە ئېلىپ كېلىدۇ. تۇتاشتۇرۇش نەتىجىلىرى 4-جەدۋەلدە كۆرسىتىلدى ۋە قوشۇمچە سانلىق مەلۇمات ھۆججىتىدە تېخىمۇ تەپسىلىي بايان قىلىندى، نەتىجىلەر شۇنى كۆرسىتىپ بېرىدۇكى، بىر قانچە بىرىكمە PBP2a غا كۈچلۈك باغلىنىشچانلىق كۆرسەتتى، بولۇپمۇ Lys 273، Lys 316 ۋە Arg 298 قاتارلىق ئاچقۇچلۇق ئاكتىپ ئورۇن قالدۇقلىرى. ھىدروگېن باغلىنىشى ۋە π-قاتلىنىشنى ئۆز ئىچىگە ئالغان ئۆز-ئارا تەسىرلەر بىرلىكتە كرىستاللاشقان كىنازولون لىگاندى (CCL) غا ئىنتايىن ئوخشايدۇ، بۇ بۇ بىرىكمىلەرنىڭ كۈچلۈك چەكلىگۈچىسى بولۇش ئىقتىدارىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.
مولېكۇلا تۇتاشتۇرۇش سانلىق مەلۇماتلىرى، باشقا ھېسابلاش پارامېتىرلىرى بىلەن بىرلىكتە، بۇ بىرىكمىلەرنىڭ كۆزىتىلگەن باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش پائالىيىتىنىڭ ئاساسلىق مېخانىزمى PBP2a نىڭ چەكلىنىشى ئىكەنلىكىنى كۈچلۈك كۆرسىتىپ بەردى. تۇتاشتۇرۇش نومۇرى ۋە ئوتتۇرىچە كۋادرات ئۆزگىرىشى (RMSD) قىممىتى باغلىنىش يېقىنلىقى ۋە مۇقىملىقىنى تېخىمۇ ئاشكارىلاپ، بۇ پەرەزنى قوللايدۇ. 4-جەدۋەلدە كۆرسىتىلگەندەك، بىر قانچە بىرىكمىلەر ياخشى باغلىنىش يېقىنلىقىنى كۆرسەتكەن بولسىمۇ، بەزى بىرىكمىلەر (مەسىلەن، 7، 9، 10 ۋە 14) بىرلىكتە كىرىستاللاشقان لىگاندقا قارىغاندا يۇقىرى تۇتاشتۇرۇش نومۇرىغا ئىگە بولۇپ، بۇ ئۇلارنىڭ PBP2a نىڭ ئاكتىپ ئورۇن قالدۇقلىرى بىلەن كۈچلۈك ئۆزئارا تەسىر كۆرسىتىشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. قانداقلا بولمىسۇن، ئەڭ كۆپ بىئولوگىيىلىك ئاكتىپ بىرىكمىلەر 6 ۋە 13b باشقا لىگاندلارغا سېلىشتۇرغاندا بىر ئاز تۆۋەن تۇتاشتۇرۇش نومۇرىنى كۆرسەتتى (ئايرىم-ئايرىم ھالدا -5.98 ۋە -5.63). بۇ، تۇتاشتۇرۇش نومۇرىنى باغلىنىش يېقىنلىقىنى مۆلچەرلەشكە ئىشلىتىشكە بولسىمۇ، باشقا ئامىللار (مەسىلەن، لىگاند مۇقىملىقى ۋە بىئولوگىيىلىك مۇھىتتىكى مولېكۇلا ئۆزئارا تەسىر كۆرسىتىشى) باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش پائالىيىتىنى بەلگىلەشتە مۇھىم رول ئوينايدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى، بارلىق سىنتېزلانغان بىرىكمىلەرنىڭ RMSD قىممىتى 2 Å دىن تۆۋەن بولۇپ، بۇ ئۇلارنىڭ تۇتاشتۇرۇش ھالىتىنىڭ قۇرۇلما جەھەتتىن بىرلىكتە كرىستاللانغان بىرىكمىنىڭ باغلىنىش شەكلىگە ماس كېلىدىغانلىقىنى جەزملەشتۈرۈپ، ئۇلارنىڭ كۈچلۈك PBP2a چەكلىگۈچىسى بولۇش ئىقتىدارىنى تېخىمۇ قوللايدۇ.
دوك نومۇرى ۋە RMS قىممىتى قىممەتلىك مۆلچەرلەرنى بەرسىمۇ، بۇ دوك نومۇرى بىلەن مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتى ئوتتۇرىسىدىكى مۇناسىۋەت تۇنجى قاراشتىلا ھەمىشە ئېنىق ئەمەس. PBP2a نىڭ چەكلىنىشى مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىگە تەسىر كۆرسىتىدىغان ئاساسلىق ئامىل سۈپىتىدە كۈچلۈك قوللاشقا ئېرىشكەن بولسىمۇ، بىر قانچە پەرق باشقا بىئولوگىيىلىك خۇسۇسىيەتلەرنىڭمۇ مۇھىم رول ئوينايدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. 6- ۋە 13b بىرىكمىلىرى ئەڭ يۇقىرى مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىنى كۆرسەتتى، ھەم چەكلەش رايونىنىڭ دىئامېتىرى 4 سانتىمېتىر، ھەم ئەڭ تۆۋەن MIC (9.7 μg/100 μL) ۋە MBC (78.125 μg/100 μL) قىممىتىگە ئىگە، گەرچە ئۇلارنىڭ دوك نومۇرى 7، 9، 10 ۋە 14- بىرىكمىلەرگە سېلىشتۇرغاندا تۆۋەن بولسىمۇ. بۇ PBP2a نىڭ چەكلىنىشى مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىگە تۆھپە قوشقان بولسىمۇ، باكتېرىيە مۇھىتىدىكى ئېرىشچانلىقى، بىئولوگىيىلىك ئىشلىتىلىشچانلىقى ۋە ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىش دىنامىكىسى قاتارلىق ئامىللارنىڭ ئومۇمىي پائالىيەتكە تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. 11-رەسىمدە ئۇلارنىڭ دوك ھالىتى كۆرسىتىلگەن بولۇپ، بۇ ئىككى بىرىكمىنىڭ، نىسبەتەن تۆۋەن باغلىنىش نومۇرى بولسىمۇ، يەنىلا PBP2a نىڭ مۇھىم قالدۇقلىرى بىلەن ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتەلەيدىغانلىقىنى، بۇنىڭ بىلەن چەكلەش مۇرەككەپلىكىنى مۇقىملاشتۇرالايدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. بۇ، مولېكۇلا تۇتاشتۇرۇش PBP2a نىڭ چەكلىنىشىگە مۇھىم چۈشەنچە بېرىش بىلەن بىرگە، بۇ بىرىكمىلەرنىڭ رېئال دۇنيادىكى مىكروبلارغا قارشى تەسىرىنى تولۇق چۈشىنىش ئۈچۈن باشقا بىئولوگىيىلىك ئامىللارنىمۇ ئويلىشىش كېرەكلىكىنى تەكىتلەيدۇ.
PBP2a نىڭ كىرىستال قۇرۇلمىسى (PDB ID: 4CJN) ئارقىلىق، مېتسىللىنغا چىداملىق Staphylococcus aureus (MRSA) نىڭ پېنىتسىللىن باغلىنىشلىق ئاقسىل 2a (PBP2a) بىلەن تۇتاشتۇرۇلغان ئەڭ ئاكتىپ بىرىكمىلەر 6 ۋە 13b نىڭ 2D ۋە 3D ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىش خەرىتىلىرى قۇرۇلدى. بۇ خەرىتىلەر بۇ بىرىكمىلەرنىڭ ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىش ئەندىزىسىنى قايتا تۇتاشتۇرۇلغان بىرلىكتە كىرىستاللاشقان كىنازولىنون لىگاندى (CCL) بىلەن سېلىشتۇرۇپ، ھىدروگېن باغلىنىشى، π-قاتلىنىش ۋە ئىئون ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىش قاتارلىق مۇھىم ئۆز-ئارا تەسىرلەرنى گەۋدىلەندۈرىدۇ.
7-بىرىكمە ئۈچۈنمۇ ئوخشاش ئەھۋال كۆزىتىلدى، بۇ بىرىكمە نىسبەتەن يۇقىرى تۇتاشتۇرۇش نومۇرى (-6.32) ۋە 10-بىرىكمە بىلەن ئوخشاش چەكلەش رايونىنىڭ دىئامېتىرى (3.9 سانتىمېتىر) كۆرسەتتى. قانداقلا بولمىسۇن، ئۇنىڭ MIC (39.08 μg/100 μL) ۋە MBC (39.06 μg/100 μL) كۆرۈنەرلىك دەرىجىدە يۇقىرى بولۇپ، ئۇنىڭ باكتېرىيەگە قارشى ئۈنۈمىنى كۆرسىتىش ئۈچۈن يۇقىرى قويۇقلۇق تەلەپ قىلىنىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. بۇ، 7-بىرىكمە تۇتاشتۇرۇش تەتقىقاتىدا كۈچلۈك باغلىنىشچانلىقىنى كۆرسەتكەن بولسىمۇ، بىئولوگىيىلىك ئۈنۈمى، ھۈجەيرە سۈمۈرۈشى ياكى باشقا فىزىكىلىق-خىمىيىلىك خۇسۇسىيەتلەر قاتارلىق ئامىللار ئۇنىڭ بىئولوگىيىلىك ئۈنۈمىنى چەكلىشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. 7-بىرىكمە باكتېرىيە ئۆلتۈرۈش خۇسۇسىيىتىنى كۆرسەتكەن بولسىمۇ، باكتېرىيە ئۆسۈشىنى چەكلەشتە 6 ۋە 13b بىرىكمىلىرىگە سېلىشتۇرغاندا ئۈنۈمى تۆۋەن ئىدى.
10-بىرىكمە ئەڭ يۇقىرى تۇتاشتۇرۇش نومۇرى (-6.40) بىلەن تېخىمۇ كۆرۈنەرلىك پەرقنى كۆرسەتتى، بۇ PBP2a بىلەن كۈچلۈك باغلىنىش يېقىنلىقىنى كۆرسىتىدۇ. قانداقلا بولمىسۇن، ئۇنىڭ چەكلەش رايونىنىڭ دىئامېتىرى (3.9 cm) 7-بىرىكمە بىلەن سېلىشتۇرغىلى بولىدۇ، MBC (312 μg/100 μL) 6، 7 ۋە 13b-بىرىكمىلەردىن كۆرۈنەرلىك دەرىجىدە يۇقىرى بولۇپ، باكتېرىيە ئۆلتۈرۈش پائالىيىتىنىڭ ئاجىزلىقىنى كۆرسىتىدۇ. بۇ، تۇتاشتۇرۇشنىڭ ياخشى مۆلچەرىگە قارىماي، 10-بىرىكمىنىڭ MRSA نى ئۆلتۈرۈشتە ئۈنۈمىنىڭ تۆۋەن ئىكەنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ، چۈنكى ئېرىشچانلىقى، مۇقىملىقى ياكى باكتېرىيە پەردىسىنىڭ ناچار ئۆتكۈزۈشچانلىقى قاتارلىق باشقا چەكلىمە ئامىللىرى بار. بۇ نەتىجىلەر PBP2a نى چەكلەش باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش پائالىيىتىدە مۇھىم رول ئوينايدىغانلىقىنى، ئەمما سىناق قىلىنغان بىرىكمىلەر ئارىسىدا كۆزىتىلگەن بىئولوگىيىلىك پائالىيەتتىكى پەرقنى تولۇق چۈشەندۈرەلمەيدىغانلىقىنى چۈشىنىشنى قوللايدۇ. بۇ پەرقلەر، مۇناسىۋەتلىك باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش مېخانىزمىنى تولۇق چۈشەندۈرۈش ئۈچۈن تېخىمۇ كۆپ تەجرىبە ئانالىزى ۋە چوڭقۇر بىئولوگىيىلىك باھالاش ئېلىپ بېرىشنىڭ زۆرۈرلۈكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.
4-جەدۋەل ۋە قوشۇمچە سانلىق مەلۇمات ھۆججىتىدىكى مولېكۇلا تۇتاشتۇرۇش نەتىجىلىرى تۇتاشتۇرۇش نومۇرى بىلەن مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتى ئوتتۇرىسىدىكى مۇرەككەپ مۇناسىۋەتنى گەۋدىلەندۈرىدۇ. 6 ۋە 13b بىرىكمىلىرىنىڭ تۇتاشتۇرۇش نومۇرى 7، 9، 10 ۋە 14 بىرىكمىلىرىگە قارىغاندا تۆۋەن بولسىمۇ، ئۇلار ئەڭ يۇقىرى مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىنى نامايان قىلىدۇ. ئۇلارنىڭ ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىش خەرىتىلىرى (11-رەسىمدە كۆرسىتىلگەن) ئۇلارنىڭ تۇتاشتۇرۇش نومۇرى تۆۋەن بولسىمۇ، ئۇلار يەنىلا مۇھىم ھىدروگېن باغلىنىشى ۋە PBP2a نىڭ ئاساسلىق قالدۇقلىرى بىلەن π-قاتلاش ئۆزئارا تەسىر كۆرسىتىشىنى شەكىللەندۈرىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ، بۇ ئېنزىم چەكلىگۈچى بىرىكمىسىنى بىئولوگىيىلىك جەھەتتىن پايدىلىق ئۇسۇلدا مۇقىملاشتۇرالايدۇ. تۇتاشتۇرۇش نومۇرى نىسبەتەن تۆۋەن 6 ۋە 13b بولسىمۇ، ئۇلارنىڭ مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىنىڭ كۈچىيىشى چەكلىگۈچىنىڭ پوتېنسىيالىنى باھالىغاندا، ئېرىشچانلىقى، مۇقىملىقى ۋە ھۈجەيرە قوبۇل قىلىشى قاتارلىق باشقا خۇسۇسىيەتلەرنى تۇتاشتۇرۇش سانلىق مەلۇماتلىرى بىلەن بىرلىكتە ئويلىشىش كېرەكلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. بۇ، يېڭى بىرىكمىلەرنىڭ داۋالاش ئىقتىدارىنى توغرا باھالاش ئۈچۈن تۇتاشتۇرۇش تەتقىقاتى بىلەن تەجرىبە مىكروبقا قارشى تۇرۇش ئانالىزىنى بىرلەشتۈرۈشنىڭ مۇھىملىقىنى گەۋدىلەندۈرىدۇ.
بۇ نەتىجىلەر مولېكۇلا باغلىنىشنىڭ يېقىنلىقىنى مۆلچەرلەش ۋە چەكلەش مېخانىزمىنى ئېنىقلاشتىكى كۈچلۈك قورال بولسىمۇ، مىكروبقا قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىنى بەلگىلەشتە پەقەت ئۇنىڭغا تايىنىشقا بولمايدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. مولېكۇلا سانلىق مەلۇماتلىرى PBP2a توسۇشنىڭ مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىگە تەسىر كۆرسىتىدىغان ئاساسلىق ئامىل ئىكەنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ، ئەمما بىئولوگىيىلىك پائالىيەتتىكى ئۆزگىرىشلەر داۋالاش ئۈنۈمىنى ئاشۇرۇش ئۈچۈن باشقا فىزىكىلىق-خىمىيىلىك ۋە فارماكوكىنېتىك خۇسۇسىيەتلەرنى ئەلالاشتۇرۇش كېرەكلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. كەلگۈسىدىكى تەتقىقاتلار 7- ۋە 10- بىرىكمىلەرنىڭ خىمىيىلىك قۇرۇلمىسىنى ئەلالاشتۇرۇشقا مەركەزلىشىپ، بىئولوگىيىلىك ئىشلىتىلىشچانلىقى ۋە ھۈجەيرە قوبۇل قىلىنىشىنى ياخشىلىشى، كۈچلۈك باغلىنىش ئۆز-ئارا تەسىرىنىڭ ئەمەلىي مىكروبقا قارشى تۇرۇش پائالىيىتىگە ئايلىنىشىغا كاپالەتلىك قىلىشى كېرەك. قوشۇمچە بىئو ئانالىز ۋە قۇرۇلما-پائالىيەت مۇناسىۋىتى (SAR) ئانالىزى قاتارلىق تېخىمۇ كۆپ تەتقىقاتلار بۇ بىرىكمىلەرنىڭ PBP2a توسۇش رولىنى قانداق ئوينايدىغانلىقىنى تېخىمۇ چوڭقۇر چۈشىنىشىمىز ۋە تېخىمۇ ئۈنۈملۈك مىكروبقا قارشى تۇرۇش دورىلىرىنى تەرەققىي قىلدۇرۇشىمىز ئۈچۈن ئىنتايىن مۇھىم.
3-(ئانتراسېن-9-يىل)-2-سىيانوئاكرىلوئىل خىلورىد 4 دىن بىرىكتۈرۈلگەن بىرىكمىلەر ئوخشىمىغان دەرىجىدە مىكروبقا قارشى تۇرۇش رولىنى نامايان قىلدى، بىر قانچە بىرىكمە مېتىسىللىنغا چىداملىق ئالتۇن رەڭلىك ستافىلوكوكك (MRSA) نى زور دەرىجىدە چەكلىدى. قۇرۇلما-ئاكتىپلىق مۇناسىۋىتى (SAR) ئانالىزى بۇ بىرىكمىلەرنىڭ مىكروبقا قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىنىڭ ئاساسلىق قۇرۇلما ئالاھىدىلىكلىرىنى ئاشكارىلىدى.
ئاكرىلونىترىل ۋە ئانتراسېن گۇرۇپپىلىرىنىڭ مەۋجۇتلۇقى مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش ئىقتىدارىنى ئاشۇرۇشتا مۇھىم رول ئوينايدىغانلىقى ئىسپاتلاندى. ئاكرىلونىترىلدىكى يۇقىرى رېئاكسىيەلىك نىترىل گۇرۇپپىسى باكتېرىيە ئاقسىللىرى بىلەن ئۆزئارا تەسىر كۆرسىتىشنى ئاسانلاشتۇرۇش ئۈچۈن زۆرۈر بولۇپ، بۇ ئارقىلىق بىرىكمىنىڭ مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش خۇسۇسىيىتىگە تۆھپە قوشىدۇ. ئاكرىلونىترىل ۋە ئانتراسېننى ئۆز ئىچىگە ئالغان بىرىكمىلەر ئىزچىل ھالدا كۈچلۈك مىكروبلارغا قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىنى كۆرسەتتى. ئانتراسېن گۇرۇپپىسىنىڭ خۇشپۇراقلىقى بۇ بىرىكمىلەرنى تېخىمۇ مۇقىملاشتۇرۇپ، ئۇلارنىڭ بىئولوگىيىلىك پائالىيىتىنى كۈچەيتىشى مۇمكىن.
ھېتېروسىكلىك ھالقىلارنىڭ كىرگۈزۈلۈشى بىر قانچە ھاسىلاتنىڭ باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىنى كۆرۈنەرلىك دەرىجىدە ئۆستۈردى. بولۇپمۇ بېنزوتىيازول ھاسىلاتى 13b ۋە ئاكرىلگىدرازىد ھاسىلاتى 6 تەخمىنەن 4 سانتىمېتىرلىق چەكلەش رايونى بىلەن ئەڭ يۇقىرى باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىنى كۆرسەتتى. بۇ ھېتېروسىكلىك ھاسىلاتلار تېخىمۇ مۇھىم بىئولوگىيىلىك ئۈنۈم كۆرسەتتى، بۇ ھېتېروسىكلىك قۇرۇلمىنىڭ باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىدە مۇھىم رول ئوينايدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. شۇنىڭدەك، 9-بىرىكمىدىكى پىرىمىدىنتىئون، 10-بىرىكمىدىكى تىئوپىرازول ۋە 11-بىرىكمىدىكى تېترازىن ھالقىسى بۇ بىرىكمىلەرنىڭ باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش خۇسۇسىيىتىگە تۆھپە قوشۇپ، ھېتېروسىكلىك ئۆزگەرتىشنىڭ مۇھىملىقىنى تېخىمۇ گەۋدىلەندۈردى.
بىرىكتۈرۈلگەن بىرىكمىلەر ئىچىدە، 6 ۋە 13b ئىنتايىن ياخشى باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئىقتىدارى بىلەن كۆزگە كۆرۈنەرلىك بولدى. 6-بىرىكمىنىڭ ئەڭ تۆۋەن چەكلىمە قويۇقلۇقى (MIC) 9.7 μg/100 μL، ئەڭ تۆۋەن باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش قويۇقلۇقى (MBC) 78.125 μg/100 μL بولۇپ، ئۇنىڭ مېتىسىللىنغا چىداملىق Staphylococcus aureus (MRSA) نى تازىلاشتىكى ئىنتايىن ياخشى ئىقتىدارىنى نامايان قىلدى. شۇنىڭغا ئوخشاش، 13b بىرىكمىسىنىڭ چەكلىمە رايونى 4 cm، MIC ۋە MBC قىممىتى تۆۋەن بولۇپ، ئۇنىڭ كۈچلۈك باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئىقتىدارىنى ئىسپاتلىدى. بۇ نەتىجىلەر ئاكرىلوگىدرازىد ۋە بېنزوتىيازول فۇنكسىيە گۇرۇپپىلىرىنىڭ بۇ بىرىكمىلەرنىڭ بىئو-ئۈنۈملۈكلۈكىنى بەلگىلەشتىكى مۇھىم رولىنى نامايان قىلدى.
بۇنىڭغا سېلىشتۇرغاندا، 7، 10 ۋە 14-بىرىكمىلەر ئوتتۇراھال باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش رولىنى نامايان قىلدى، چەكلەش رايونلىرى 3.65 دىن 3.9 cm2 گىچە بولدى. بۇ بىرىكمىلەر باكتېرىيەنى پۈتۈنلەي ئۆلتۈرۈش ئۈچۈن يۇقىرى قويۇقلۇققا ئېھتىياجلىق بولدى، بۇنى ئۇلارنىڭ نىسبەتەن يۇقىرى MIC ۋە MBC قىممىتى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. بۇ بىرىكمىلەر 6 ۋە 13b بىرىكمىلىرىگە قارىغاندا ئاكتىپلىقى تۆۋەن بولسىمۇ، ئۇلار يەنىلا كۆرۈنەرلىك باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئىقتىدارىنى نامايان قىلدى، بۇ ئاكرىلونىترىل ۋە ئانتراسېن بۆلەكلىرىنىڭ ھېتېروسىكلىك ھالقىغا قوشۇلۇشى ئۇلارنىڭ باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىگە تۆھپە قوشىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.
بۇ بىرىكمىلەرنىڭ تەسىر قىلىش ئۇسۇلى ئوخشىمايدۇ، بەزىلىرى باكتېرىيە ئۆلتۈرۈش خۇسۇسىيىتىنى كۆرسىتىدۇ، يەنە بەزىلىرى باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىنى كۆرسىتىدۇ. 7، 11، 13a ۋە 15-بىرىكمىلەر باكتېرىيە ئۆلتۈرۈش خۇسۇسىيىتىگە ئىگە بولۇپ، باكتېرىيەنى پۈتۈنلەي ئۆلتۈرۈش ئۈچۈن تۆۋەنرەك قويۇقلۇقنى تەلەپ قىلىدۇ. ئەكسىچە، 6، 13b ۋە 14-بىرىكمىلەر باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش خۇسۇسىيىتىگە ئىگە بولۇپ، تۆۋەن قويۇقلۇقتا باكتېرىيەنىڭ ئۆسۈشىنى توسالايدۇ، ئەمما باكتېرىيەنى پۈتۈنلەي ئۆلتۈرۈش ئۈچۈن يۇقىرى قويۇقلۇقنى تەلەپ قىلىدۇ.
ئومۇمەن قىلىپ ئېيتقاندا، قۇرۇلما-پائالىيەت مۇناسىۋىتى ئانالىزى ئاكرىلونىترىل ۋە ئانتراسېن بۆلەكلىرى ۋە ھېتېروسىكلىك قۇرۇلمىلارنى كىرگۈزۈشنىڭ مۇھىملىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ، بۇنىڭ بىلەن كۆرۈنەرلىك باكتېرىيەگە قارشى تۇرۇش ئۈنۈمىگە ئېرىشكىلى بولىدۇ. بۇ نەتىجىلەر بۇ قۇرۇلما تەركىبلىرىنى ئەلالاشتۇرۇش ۋە ئېرىشچانلىقى ۋە پەردە ئۆتكۈزۈشچانلىقىنى ياخشىلاش ئۈچۈن تېخىمۇ كۆپ ئۆزگەرتىشلەرنى تەكشۈرۈشنىڭ تېخىمۇ ئۈنۈملۈك MRSA غا قارشى تۇرۇش دورىلىرىنى تەرەققىي قىلدۇرۇشقا تۈرتكە بولۇشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.
بارلىق رېئاگېنتلار ۋە ئېرىتكۈچىلەر ئۆلچەملىك ئۇسۇللار ئارقىلىق تازىلانغان ۋە قۇرۇتۇلغان (ئېل گومھورىيا، مىسىر). ئېرىش نۇقتىسى گاللېنكامپ ئېلېكترونلۇق ئېرىش نۇقتىسى ئۈسكۈنىسى ئارقىلىق بېكىتىلگەن ۋە تۈزىتىشسىز دوكلات قىلىنغان. ئىنفىرا قىزىل نۇر (IR) سپېكترى (cm⁻1) ئاين شامس ئۇنىۋېرسىتېتى پەن فاكۇلتېتى خىمىيە فاكۇلتېتىدا Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR سپېكترومېتىرىدا (Thermo Fisher Scientific، ۋالتام، MA، ئامېرىكا) كالىي برومىد (KBr) دانچىلىرى ئارقىلىق خاتىرىلەنگەن.
1H NMR سپېكترى 300 MHz دا GEMINI NMR سپېكترومېتىرى (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) ۋە BRUKER 300 MHz NMR سپېكترومېتىرى (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) ئارقىلىق قولغا كەلتۈرۈلدى. تېترامېتىلسىلان (TMS) دېيتېراتسىيەلەنگەن دىمېتىل سۇلفوكسىد (DMSO-d₆) بىلەن ئىچكى ئۆلچەم سۈپىتىدە ئىشلىتىلدى. NMR ئۆلچەشلىرى مىسىرنىڭ گىزا شەھىرىدىكى قاھىرە ئۇنىۋېرسىتېتى پەن فاكۇلتېتىدا ئېلىپ بېرىلدى. ئېلېمېنت ئانالىزى (CHN) Perkin-Elmer 2400 ئېلېمېنت ئانالىزاتورى ئارقىلىق ئېلىپ بېرىلدى ۋە قولغا كەلتۈرۈلگەن نەتىجىلەر ھېسابلىغان قىممەتلەر بىلەن ياخشى ماس كېلىدۇ.
3-كىسلاتا (5 مىللىمول) ۋە تىئونىل خىلورىد (5 مىللىلىتىر) ئارىلاشمىسى 65 سېلسىيە گرادۇستا سۇ مۇنچىسىدا 4 سائەت قىزىتىلدى. ئارتۇق تىئونىل خىلورىد تۆۋەن بېسىم ئاستىدا قاينىتىش ئارقىلىق چىقىرىۋېتىلدى. نەتىجىدە ھاسىل بولغان قىزىل رەڭلىك قاتتىق ماددا يىغىۋېلىنىپ، قوشۇمچە تازىلاشسىز ئىشلىتىلدى. ئېرىش نۇقتىسى: 200-202 سېلسىيە گرادۇس، مەھسۇلات مىقدارى: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, گېتېروئاروماتلىشىش). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH4 ئانتراسېن), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. ئانالىزچى. C18H10ClNO3 (291.73) ئۈچۈن ھېسابلىنىدۇ: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. تېپىلغىنى: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0 سېلسىيە گرادۇستا، 4 (2 مىللىمول، 0.7 گرام) سۇسىز دىئوكسان (20 مىللىلىتىر) دا ئېرىتىلدى ۋە گىدرازىن گىدرات (2 مىللىمول، 0.16 مىللىلىتىر، 80%) تامچىلاپ قوشۇلۇپ، 1 سائەت ئارىلاشتۇرۇلدى. چۆكمە قاتتىق ماددا سۈزۈش ئارقىلىق يىغىۋېلىنىپ، ئېتانولدىن قايتا كىرىستاللاشتۇرۇلۇپ، 6-بىرىكمە ھاسىل قىلىندى.
يېشىل كىرىستاللار، ئېرىش نۇقتىسى 190-192℃، ھوسۇلى 69.36%؛ IR (KBr) ν=3424 (NH4)، 2228 (C≡N)، 1720 (C=O)، 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz، DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH4، ئالماشتۇرغىلى بولىدۇ)، 7.69-8.51 (m, 18H, گېتېروئاروماتىك)، 9.16 (s, 1H, CH3=)، 8.54 (s, 1H, CH3=); C33H21N3O (475.53) نىڭ ھېسابلىغان قىممىتى: C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. تېپىلغان قىممىتى: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
20 مىللىلىتىر سۇسىز دىئوكسان ئېرىتمىسىدە (بىر قانچە تامچە تىرىئېتىلامىن بار) 4 ماددىنى (2 مىللىمول، 0.7 گرام) ئېرىتىڭ، فېنىلھىدرازىن/2-ئامىنوپىرىدىن (2 مىللىمول) قوشۇپ، ئۆي تېمپېراتۇرىسىدا ئايرىم-ئايرىم ھالدا 1 ۋە 2 سائەت ئارىلاشتۇرۇڭ. رېئاكسىيە ئارىلاشمىسىنى مۇز ياكى سۇغا قۇيۇپ، سۇيۇقلاندۇرۇلغان تۇز كىسلاتاسى بىلەن كىسلاتالاشتۇرۇڭ. ئايرىلغان قاتتىق ماددىلارنى سۈزۈپ ئېلىۋېتىپ، ئېتانولدىن قايتا كىرىستاللاشتۇرۇڭ، 7 گە، بېنزولدىن قايتا كىرىستاللاشتۇرۇڭ، 8 گە ئېرىشىڭ.
يېشىل كىرىستاللار، ئېرىش نۇقتىسى 160-162℃، ھوسۇلى 77%؛ IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH4), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH4, ئالماشتۇرغىلى بولىدۇ), 9.15 (s, 1H, CH4=), 8.81 (s, 1H, CH4=), 6.78-8.58 (m, 23H, گېتېروئاروماتىك); C42H26N4O2 (618.68) نىڭ ھېسابلىغان قىممىتى: C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. تېپىلغان سانى: C, 81.96; H, 3.91; N، %8.91.
4 (2 مىللىمول، 0.7 گرام) 20 مىللىلىتىر سۇسىز دىئوكسان ئېرىتمىسىدە (بىر قانچە تامچە تىرىئېتىلامىن بار) ئېرىتىلدى، 2-ئامىنوپىرىدىن (2 مىللىمول، 0.25 گرام) قوشۇلدى ۋە ئارىلاشما ئۆي تېمپېراتۇرىسىدا 2 سائەت ئارىلاشتۇرۇلدى. رېئاكسىيە ئارىلاشمىسى مۇز سۈيىگە قۇيۇلدى ۋە سۇيۇقلاندۇرۇلغان تۇز كىسلاتاسى بىلەن كىسلاتالاشتۇرۇلدى. ھاسىل بولغان چۆكمە سۈزۈلۈپ، بېنزولدىن قايتا كىرىستاللاشتۇرۇلدى، بۇنىڭ بىلەن ئېرىش نۇقتىسى 146-148 سېلسىيە گرادۇس، ھوسۇلى 82.5% بولغان يېشىل 8 كىرىستال ھاسىل بولدى؛ ئىنفىرا قىزىل نۇر سپېكتىرى (KBr) ν: 3148 (NH4)، 2222 (C≡N)، 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, ئالماشتۇرغىلى بولىدۇ), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, گېتېروئاروماتلىشىش); C23H15N3O (348.38) ئۈچۈن ھېسابلىنىدۇ: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. تېپىلغانلىرى: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
4-بىرىكمە (2 مىللىمول، 0.7 گرام) 20 مىللىلىتىر قۇرۇق دىئوكساندا (بىر قانچە تامچە تىرىئېتىلامىن ۋە 2 مىللىمول تىئوئۇرېئا/سېمىكاربازىد بار) ئېرىتىلىپ، 2 سائەت قاينىتىلغان ھالەتتە قىزىتىلدى. ئېرىتكۈچى ۋاكۇئۇمدا پارغا ئايلاندۇرۇلدى. قالغان ماددىلار دىئوكساندىن قايتا كىرىستاللىشىپ، ئارىلاشما ھاسىل قىلىندى.